一旦免疫细胞形成对正常细胞抗原相似的肿瘤抗原后，就会攻击带有该抗原的正常细胞，而且肿瘤抗原还在体内扩增，那该怎么清除外部抗原

免疫细胞攻击带有肿瘤抗原的正常细胞是一个复杂的问题，涉及到肿瘤抗原的识别、免疫细胞的激活以及免疫逃逸机制。以下是一些可能的策略来应对这一挑战：

1. 免疫检查点阻断：免疫检查点阻断是一种治疗手段，可以解除肿瘤对T细胞的抑制作用，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击。"Immune checkpoint blockade, which blocks inhibitory signals of T cell activation, has shown tremendous success in treating cancer"1。通过这种方法，可以提高免疫系统对肿瘤抗原的识别和反应。

2. 肿瘤微环境的调节：肿瘤微环境中存在多种免疫抑制细胞和因子，它们可以影响免疫细胞的功能。通过调节这些因素，可以改善免疫细胞对肿瘤的攻击。例如，"细胞毒性化疗，如铂、环磷酰胺、吉西他滨和5-氟尿嘧啶，可以明显减少人类和小鼠的MDSCs"3，这有助于减少免疫抑制并增强免疫反应。

3. 生物标记物的开发：开发生物标记物，如PD-L1，可以帮助识别那些可能对免疫治疗有反应的患者，从而提高治疗的针对性和效果。"目前，改善肿瘤免疫治疗的一个策略是开发生物标记物，如PD-L1，可用于选择潜在的应答者或排除潜在的无应答者"3。

4. 联合疗法：结合不同机制的药物或治疗方法，可以克服肿瘤的多种耐药机制，提高治疗效果。"更多的免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗之间的联合疗法正在临床进行测试"3。

5. 肿瘤抗原的特异性：通过提高肿瘤抗原的特异性，可以减少对正常细胞的攻击。肿瘤新生抗原是由肿瘤细胞基因突变产生的，具有肿瘤特异性，可以在MHC分子的作用下被T细胞识别4。

6. 免疫细胞的调节：通过调节免疫细胞，如NK细胞和树突状细胞，可以增强它们对肿瘤的识别和攻击能力。"NK细胞：第一轮的先天免疫反应，吞噬肿瘤细胞。树突状细胞：侵入肿瘤，吞噬肿瘤细胞，并将肿瘤抗原呈递给各种类型的T细胞"5。

7. 肿瘤细胞代谢的调控：通过调控肿瘤细胞的代谢，可以影响其生长和存活，从而为免疫系统提供更多的攻击机会。"CD47-SIRPα检验点阻断剂通过I型干扰素信号调控肿瘤细胞代谢"6。

通过上述策略，可以提高免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力，同时减少对正常细胞的损害。然而，这些方法的有效性可能因个体差异和肿瘤类型的不同而异，需要在临床实践中进一步验证和优化。

免疫检查点阻断治疗在哪些类型的癌症中取得了成功？

免疫检查点阻断治疗是一种革命性的癌症治疗方法，它通过阻断T细胞激活的抑制信号，成功地在多种癌症治疗中取得了显著效果。尽管这种疗法的成功仍然局限于一部分患者，但临床上有效的CD8+ T细胞反应主要针对的是肿瘤特异性突变产生的新抗原，这些新抗原通过I类人类白细胞抗原(HLA-I)在细胞表面展示1。免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继细胞治疗（ACT）等免疫疗法已经改变了转移性癌症的治疗格局，为一些以前被认为无法治愈的患者提供了长期缓解和生存的可能3。

肿瘤特异性突变产生的新抗原是如何被免疫系统识别的？

肿瘤特异性突变产生的新抗原，也称为肿瘤特异性抗原（TSA），是由肿瘤细胞基因突变而产生的。这些新抗原可以在细胞表面表达、加工和呈现，随后在主要组织相容性复合物（MHC）分子的作用下被免疫系统识别。免疫系统依赖树突状细胞（DC）的交叉呈递来检测肿瘤特异性抗原的存在。为了引发有效的抗肿瘤反应，抗原呈递必须在两个不同的事件中成功：首先，癌抗原必须被树突状细胞吸收并交叉呈递给CD8+T细胞启动；其次，抗原必须由肿瘤直接呈递以供启动的CD8+识别T细胞和杀伤114。

肿瘤微环境中的免疫抑制细胞是如何影响免疫治疗效果的？

肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）和骨髓源抑制细胞（MDSCs），对免疫治疗效果有显著影响。这些细胞通过多种机制抑制抗癌免疫反应，促使肿瘤生长和免疫逃逸。例如，Treg细胞缺乏环磷酰胺代谢转运体ABCB1的表达，对环磷酰胺治疗更敏感，而MDSCs可以通过细胞毒性化疗减少322。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞是肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）治疗耐药的重要推手，它们会抑制CD8+T细胞功能22。

如何通过生物标记物来预测免疫治疗的应答者和无应答者？

预测免疫治疗的应答者和无应答者是提高治疗效果和减少不必要副作用的关键。目前，已经开发出多种生物标记物，如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤新抗原负荷（TNB）等，这些生物标记物可以帮助选择潜在的应答者或排除潜在的无应答者。例如，PD-L1的表达已被用作预测免疫治疗反应的生物标记物，而TMB和MSI的高表达与免疫治疗的响应性相关32627。此外，联合使用多种生物标记物可以更准确地预测患者的治疗反应2930。

联合疗法在提高抗癌疗效方面有哪些具体的策略和方法？

联合疗法是提高抗癌疗效的有效策略，它通过结合具有不同作用机制的药物来克服多种耐药机制。一些具体的策略包括：

1. 免疫治疗与化疗的联合，利用化疗药物的细胞毒性作用及其对免疫系统的潜在激活作用。
2. 免疫抑制细胞的消耗，如通过特定药物减少MDSCs或Treg细胞的数量。
3. 基因表达的调控，通过药物影响肿瘤细胞的基因表达，增强免疫原性。
4. 利用放疗增加肿瘤细胞的免疫原性，促进免疫细胞对肿瘤的识别和攻击。
5. 结合靶向治疗和免疫治疗，针对肿瘤的特定分子靶点和免疫检查点。

这些策略已经在临床上取得了一定的成功，并且有更多的联合疗法正在临床测试中，以期针对免疫周期中的多种缺陷和癌症的内在改变，从而提高抗癌疗效333343536。