TKI抑制剂靶向药her2突变的耐药机制

TKI抑制剂在治疗HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中发挥着重要作用，但耐药机制的出现限制了其长期疗效。HER2突变相关的耐药机制主要包括以下几个方面：

1. EGFR依赖性耐药：HER2突变的NSCLC患者在接受TKI治疗后，可能会因为EGFR依赖性耐药机制而对治疗产生抵抗。这种耐药可能与EGFR基因的二次突变有关，例如T790M突变14。

2. 非EGFR依赖性耐药：除了EGFR基因的突变，HER2突变的NSCLC患者还可能因为EGFR旁路或下游信号通路的激活而产生耐药。这种耐药机制可能涉及其他生长因子受体或信号通路的异常激活1。

3. HER2突变本身的变化：HER2突变本身也可能随着治疗的进行而发生变化，导致TKI抑制剂的耐药。例如，HER2突变的NSCLC患者在接受TKI治疗后，HER2突变可能发生二次突变，从而影响TKI的结合和抑制效果5。

4. 其他罕见靶点突变：除了HER2突变，其他罕见靶点的突变，如RET融合，也可能在EGFR-TKI耐药中发挥作用。这些罕见靶点的激活可能为肿瘤细胞提供了额外的生长和存活信号，从而促进了对TKI抑制剂的耐药5。

5. 肿瘤微环境的影响：肿瘤微环境，包括肿瘤相关的成纤维细胞、免疫细胞和细胞外基质，也可能影响TKI抑制剂的疗效和耐药性。肿瘤微环境的变化可能通过影响药物的输送、细胞信号传导或代谢途径来促进耐药的发生8。

6. 治疗策略的调整：面对耐药问题，研究者们正在探索新的治疗策略，如开发针对特定突变的新型TKI抑制剂，例如TAK-788，它是一种针对EGFR和HER2突变的小分子抑制剂，可能为耐药患者提供新的治疗选择7。

综上所述，HER2突变的NSCLC患者在接受TKI抑制剂治疗时，可能会遇到多种耐药机制。了解这些耐药机制有助于开发新的治疗策略，以克服或逆转耐药，提高患者的治疗效果和生存质量。2568。