肿瘤细胞清除后复发的主要原因是因为肿瘤干细胞吗
肿瘤细胞清除后复发的主要原因并不仅仅是因为肿瘤干细胞。虽然肿瘤干细胞（CSCs）在肿瘤的形成和维持中起着关键作用，但肿瘤复发是一个复杂的过程，涉及多种因素。以下是一些导致肿瘤复发的主要原因：
- 治疗不彻底：原有的治疗可能没有完全清除所有癌细胞，留下的癌细胞有可能重新长成新的肿瘤。34
- 癌细胞扩散：在治疗前，癌细胞可能已经通过血液和淋巴系统扩散到身体的其他部位，这些微转移可能在治疗后发展成为新的肿瘤。34
- 药物耐受性：癌细胞能够进入一种可逆的药物耐受性持续（DTP）状态，以逃避化疗和靶向药物的杀伤作用，这是癌症治疗失败和肿瘤复发的重要驱动力。5
- 干细胞假说：肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，它们可能在肿瘤复发中起到关键作用，但目前对于癌症复发、转移的机制，科学研究仍在探索中。6
- 肿瘤微环境：肿瘤微环境对肿瘤细胞的生存和增殖具有重要影响，可能促进肿瘤细胞的存活和复发。1
综上所述，肿瘤复发是一个多因素参与的过程，肿瘤干细胞可能在其中扮演重要角色，但并非唯一原因。治疗策略需要综合考虑这些因素，以更有效地预防和治疗肿瘤复发。
肿瘤干细胞在肿瘤复发中扮演什么角色？
肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）在肿瘤复发中扮演着至关重要的角色。它们是肿瘤组织中的一个独特亚群，具有自我更新、无限增殖和多向分化的能力。这些细胞在启动肿瘤形成和维持肿瘤生长中起决定性作用。研究表明，肿瘤干细胞的存在是肿瘤发生、发展、复发和转移的关键因素。在传统治疗方法无法完全清除肿瘤干细胞的情况下，这些细胞可能成为肿瘤复发的根源。例如，张凤春教授指出，肿瘤干细胞在肿瘤的启动、生长和复发中具有决定性作用1。此外，巴一教授也提到，肿瘤干细胞是癌症复发和转移机制研究的热点之一6。
如何有效识别和分离肿瘤干细胞？
有效识别和分离肿瘤干细胞的方法对于深入研究其生物学特性和开发新的治疗策略至关重要。目前，已经发展了多种策略来分离肿瘤干细胞：
- 利用肿瘤干细胞表面特异性标志物，如CD44、CD133和LGR5，结合相应的单克隆抗体或荧光素标记物，通过磁性活化细胞分选法或荧光活化细胞分选法进行分离1310。
- 根据肿瘤干细胞的生物学特性进行分选，例如通过细胞核对核染料拒染的SP分选法，或者无血清培养分选法13。
- 联合运用多种方法进行分选，以获得数量更多、纯度更高的肿瘤干细胞。在许多研究中，采用两种或两种以上的分选方法结合使用，以提高分离效果13。
肿瘤细胞凋亡后如何刺激残存肿瘤细胞的增殖？
肿瘤细胞凋亡后，可以通过特定的信号通路刺激残存肿瘤细胞的增殖。黄倩等研究人员发现，肿瘤经放疗、化疗后产生的死亡细胞具有强烈的刺激残存活肿瘤细胞增殖的能力。这一现象背后的机制涉及到Caspase3蛋白，它不仅直接影响细胞凋亡，而且通过切割与其结合的蛋白并使其活化，从而刺激肿瘤再增殖。具体来说，Caspase3首先活化了不依赖钙的磷脂酶(iPLA)，活化的iPLA可刺激花生四烯酸(AA)产生，AA是前列腺素E2 (PGE2)的前体，通过PGE2实现促进肿瘤细胞生长的作用。这条死亡细胞刺激活细胞增殖的信号通路被称为“凤凰涅槃”21822。
“凤凰涅槃”信号通路在肿瘤复发中的具体作用是什么？
“凤凰涅槃”信号通路在肿瘤复发中扮演着关键角色。这一信号通路将细胞凋亡与增殖直接联系在一起，揭示了肿瘤再增殖的原因与机理。在肿瘤放化疗过程中，导致的细胞死亡主要以肿瘤细胞凋亡为主。然而，这些凋亡的细胞能够通过Caspase3-iPLA-AA-PGE2信号通路，刺激残存的活肿瘤细胞加速增殖。这一发现预示着现行的以诱导肿瘤细胞死亡为主要目的的肿瘤治疗标准方案或策略面临着巨大挑战，需要进行重新审视和调整，以提高或改善肿瘤疗效2222324。
癌细胞进入药物耐受性持续状态的机制是什么？
癌细胞能够进入一种称为药物耐受性持续（Drug Tolerant Persister, DTP）状态的可逆缓慢增殖状态，以逃避化疗和靶向药物的杀伤作用。这种DTP状态的癌细胞具有一些特定的生物学特征，包括：
- 增殖缓慢或停滞状态，这可能与组蛋白修饰等表观遗传学修饰有关32。
- 高端粒酶活性，这有助于维持端粒长度，延长肿瘤干细胞的增殖寿命15。
- 抗凋亡家族蛋白过表达，增加抗凋亡蛋白的表达，减少caspase的活性，激活细胞存活信号通路，从而促进癌细胞的异常增殖和存活21。
DTP状态的癌细胞是肿瘤细胞的一个亚群，有助于肿瘤内的异质性并支持治疗耐药性。这种机制是癌症治疗失败和肿瘤复发的重要驱动力之一5313435。