控制免疫细胞的活跃度可以保证免疫细胞只攻击肿瘤细胞而不攻击正常细胞吗

控制免疫细胞的活跃度是一个复杂的过程，涉及到多种因素和机制。理想情况下，我们希望能够精确调节免疫细胞，使它们只针对肿瘤细胞而不伤害正常细胞。然而，实际情况要复杂得多。

首先，肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，其中免疫细胞可以发挥抗肿瘤或促肿瘤的作用34。肿瘤细胞能够通过多种机制逃避免疫系统的攻击，包括分泌改变免疫细胞生物学特性的蛋白质5，以及干扰免疫细胞上的抑制受体来抑制其杀伤功能6。

免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICI），依赖于T细胞对肿瘤微环境的强力浸润以产生有效反应1。然而，即使有足够的T细胞浸润，免疫细胞也可能面临严酷的代谢环境，这会损害效应器的功能1。此外，肿瘤微环境中的低氧和代谢副产物的下游效应与免疫细胞功能障碍有关1。

目前正在研究的免疫细胞疗法，如CAR-T和CAR-NK细胞疗法，通过改造患者的T或NK细胞，使其能够特异性瞄准肿瘤细胞7。这些疗法的目标是提高免疫细胞对肿瘤的特异性攻击，减少对正常细胞的损害。

然而，尽管这些策略在某些情况下取得了成功，但仍然存在挑战。例如，肿瘤细胞可能会发展出对治疗的抵抗性，或者治疗本身可能会引起免疫相关的副作用8。

总之，虽然控制免疫细胞的活跃度以确保它们只攻击肿瘤细胞而不攻击正常细胞是一个理想的目标，但实现这一目标需要克服多种生物学和治疗上的障碍。研究人员正在不断探索新的方法和策略，以提高免疫治疗的特异性和有效性。

免疫治疗药物主要涉及哪些类型的免疫细胞？

免疫治疗药物主要涉及的免疫细胞类型是T细胞，特别是那些能够靶向并破坏癌细胞的T细胞。这类免疫治疗药物通过刺激人体自身的免疫系统对肿瘤产生反应，尽管它们能够带来显著和持续的治疗效果，但大多数患者并没有反应。目前，研究者们正在积极探索肿瘤微环境中导致免疫治疗耐药的各种因素，以期改善对当前免疫疗法的反应1。

肿瘤微环境中的低氧和代谢副产物是如何影响免疫细胞功能的？

肿瘤微环境中的低氧和代谢副产物对免疫细胞功能的影响主要体现在以下几个方面：首先，肿瘤微环境中的低氧状态通过HIF-1（缺氧诱导因子-1）影响免疫细胞的功能，导致免疫细胞功能障碍1。其次，肿瘤细胞通过代谢重编程，优先利用有氧糖酵解等方式来获取生存优势，这会造成缺氧和营养不足，进而影响免疫细胞的活性和功能2230。此外，肿瘤微环境中的代谢副产物，如乳酸和酮体等，也会对免疫细胞产生抑制作用，影响其抗肿瘤能力23。这些因素共同作用，导致免疫细胞在肿瘤微环境中的功能受到抑制，影响免疫治疗的效果。

目前有哪些针对肿瘤微环境中免疫细胞功能障碍的潜在疗法？

目前针对肿瘤微环境中免疫细胞功能障碍的潜在疗法包括：针对肿瘤微环境中的代谢紊乱进行治疗，如通过调节免疫细胞的代谢途径来增强其抗肿瘤功能1；开发新的免疫治疗药物，如免疫检查点抑制剂，通过解除肿瘤对免疫细胞的抑制作用，恢复免疫细胞的抗肿瘤能力10；采用细胞疗法，如CAR-T和CAR-NK细胞疗法，通过改造免疫细胞使其能够特异性识别并攻击肿瘤细胞741；以及探索肿瘤微环境中其他免疫细胞的作用，如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和树突细胞（DC）等，以开发新的免疫治疗策略1520。

免疫检查点抑制剂是如何依赖T细胞对肿瘤微环境的浸润来产生反应的？

免疫检查点抑制剂（ICIs）的工作原理是通过阻断免疫检查点分子，如PD-1/PD-L1和CTLA-4等，从而解除肿瘤对T细胞的抑制作用，激活T细胞的抗肿瘤功能。然而，免疫检查点抑制剂的有效性依赖于T细胞对肿瘤微环境（TME）的强力浸润。只有当T细胞能够深入肿瘤组织并识别肿瘤抗原时，免疫检查点抑制剂才能发挥其作用。此外，T细胞在肿瘤微环境中的功能质量和程度，如其耗竭状态和代谢重编程，也与免疫检查点抑制剂的反应密切相关110。

CAR-T及CAR-NK细胞疗法是如何改造免疫细胞以特异性瞄准肿瘤细胞的？

CAR-T和CAR-NK细胞疗法是通过基因工程技术改造免疫细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而获得对肿瘤细胞的特异性识别和攻击能力。CAR分子由三部分组成：外部的单链可变片段（scFv）提供肿瘤细胞的特异性识别；中间的铰链区增加CAR的灵活性；内部的信号域则激活免疫细胞的杀伤功能。在CAR-T细胞疗法中，采集患者或健康供体的T细胞，在体外通过病毒载体或非病毒方法转染CAR基因，改造后的T细胞能够特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，发挥抗肿瘤作用741。而在CAR-NK细胞疗法中，同样采用基因工程技术改造自然杀伤（NK）细胞，使其表达CAR，从而增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力4243。这些改造后的免疫细胞能够更有效地靶向肿瘤细胞，为癌症治疗提供了新的策略。