肿瘤坏死因子α促进细胞死亡的途径

肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种重要的促炎细胞因子，它在多种细胞死亡途径中发挥着关键作用。以下是TNF-α促进细胞死亡的几种主要途径：

1. 外源性细胞凋亡信号途径：TNF-α可以通过与肿瘤坏死因子受体（TNFR）结合来启动外源性细胞凋亡信号途径。这种结合会招募多种蛋白，如TRADD、FADD、TRAF2和Caspase-8，形成死亡诱导信号复合体（DISC）。随后，Caspase-8被激活，并进一步激活下游的Caspase-3和Caspase-7，最终导致细胞凋亡4。

2. 细胞程序性坏死（necroptosis）：TNF-α还能诱导细胞程序性坏死，这是一种不同于凋亡的细胞死亡方式。在这一过程中，TNF-α通过其受体激活包含受体相互作用蛋白激酶（RIPK）1和RIPK3的细胞内信号复合物，形成坏死小体（necrosome）。RIPK1磷酸化RIPK3，导致混合谱系激酶结构域样（MLKL）的磷酸化和寡聚化，从而引发细胞膜的破坏和细胞死亡57。

3. 坏死性凋亡（Necroptosis）：TNF-α介导的坏死性凋亡涉及到RIP1和RIP3形成的坏死小体复合物，这是信号处理的关键枢纽。尽管坏死小体在细胞中如何精准处理信号并决定细胞死亡命运的具体机制尚不完全清楚，但它在炎症和退行性疾病的发病机制中起着重要作用6。

4. 通过TNFR1和TNFR2的信号通路：TNF-α通过与其受体TNFR1和TNFR2结合，影响细胞的存活和死亡。这两种受体可以触发不同且共同的信号通路，这些通路可以相互关联的方式起作用，控制巨噬细胞的炎性活性以及其存活和死亡的平衡9。

5. 促进肿瘤细胞死亡：TNF-α在体内和体外均能杀死某些肿瘤细胞，或抑制它们的增殖。肿瘤细胞株对TNF-α的敏感性有很大的差异，且对极少数肿瘤细胞甚至有刺激作用12。

6. 与代谢和细胞死亡的联系：TNF-α还与代谢调控点相关联，这些调控点在代谢紊乱时可以启动凋亡或程序性坏死等方式调控细胞死亡11。

综上所述，TNF-α通过多种机制和信号通路促进细胞死亡，包括外源性细胞凋亡、细胞程序性坏死、坏死性凋亡、通过TNFR1和TNFR2的信号通路以及与代谢和细胞死亡的联系。这些途径在不同的生物学过程和疾病中发挥着重要作用。