肿瘤突变负荷低且低分化的患者能通过补充谷氨酰胺来抑制肿瘤细胞吗

肿瘤突变负荷（TMB）是预测肿瘤免疫治疗效果的一个重要生物标记物，但并不是决定肿瘤细胞代谢和生长的唯一因素。根据Cardaci等人的研究，3-BP能够通过抑制谷氨酰胺代谢来发挥毒性作用，这表明谷氨酰胺代谢在肿瘤细胞中扮演着重要角色1。然而，肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢与肿瘤突变负荷之间并没有直接的联系。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和免疫细胞之间存在对谷氨酰胺的摄取竞争。肿瘤细胞通过高表达转运蛋白如SLC1A5来大量摄取谷氨酰胺，这有助于它们的生长和增殖5。谷氨酰胺代谢不仅为肿瘤细胞提供能量，还参与生物前体合成和维持氧化还原稳态，从而促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭6。

尽管谷氨酰胺代谢对肿瘤细胞至关重要，但补充谷氨酰胺作为一种治疗手段来抑制肿瘤细胞的生长和扩散，并不是一个简单直接的方法。实际上，一些研究表明，抑制谷氨酰胺代谢可能是一个有效的治疗策略。例如，研究显示在索拉非尼耐药的肝癌细胞中，PPARδ的上调促进了谷氨酰胺代谢，这可能有助于肿瘤细胞的耐药性3。

因此，对于肿瘤突变负荷低且低分化的患者，补充谷氨酰胺不太可能抑制肿瘤细胞，反而可能促进肿瘤细胞的生长。治疗策略应该考虑综合因素，包括肿瘤细胞的代谢特性、肿瘤微环境以及患者的整体状况。在考虑任何补充治疗之前，应与医疗专业人员进行详细咨询和评估。

3-BP抑制谷氨酰胺代谢的机制是什么？

3-BP（3-溴吡啶）是一种能够抑制谷氨酰胺代谢的化合物，其毒性作用主要通过这一机制发挥。谷氨酰胺代谢是肿瘤细胞的非线粒体性ATP能量来源之一，对于肿瘤细胞的生存和增殖至关重要。3-BP通过抑制谷氨酰胺代谢，可以限制肿瘤细胞的能量供应，从而发挥其抗肿瘤作用。"Cardaci等研究发现，3-BP可以通过抑制谷氨酰胺代谢发挥毒性作用，谷氨酰胺代谢是肿瘤细胞的另一个非线粒体性ATP能量来源。"1

肿瘤突变负荷低的患者是否对免疫检查点抑制剂的反应较差？

肿瘤突变负荷（TMB）是预测免疫检查点抑制剂疗效的一个重要生物标志物。高TMB的肿瘤患者通常会产生更多的新抗原，从而更有可能引起免疫系统的反应，因此对免疫检查点抑制剂的反应较好。相反，肿瘤突变负荷低的患者可能对免疫检查点抑制剂的反应较差，因为他们的肿瘤产生的新抗原较少，不足以有效激活免疫系统。"肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）是近年来在多种肿瘤免疫治疗中发现的可用于预测免疫治疗疗效的独立生物标记物，高TMB表达者对免疫检查点抑制剂有更好的反应。"2

索拉非尼耐药的肝癌细胞中PPARδ上调对谷氨酰胺代谢的影响是什么？

在索拉非尼耐药的肝癌细胞中，PPARδ（过氧化物酶体增殖物激活受体δ）的上调被发现可以促进谷氨酰胺代谢。这种上调主要表现为谷氨酰胺生成更多的还原产物，如还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和还原型谷胱甘肽（GSH），这些还原产物对于维持细胞的氧化还原平衡和促进细胞存活至关重要。"研究显示，在索拉非尼耐药的肝癌细胞中，上调的PPARδ可以促进耐药肝癌细胞的谷氨酰胺代谢，主要表现为谷氨酰胺生成更多的还原产物如还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和还原型谷胱甘肽。"3

肿瘤细胞和免疫细胞在肿瘤微环境中对谷氨酰胺摄取的竞争机制是怎样的？

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和免疫细胞之间存在对谷氨酰胺摄取的竞争。肿瘤细胞通过高表达特定的转运蛋白，如SLC1A5，来大量摄取微环境中的谷氨酰胺，这可能导致免疫细胞对谷氨酰胺的利用受限，影响其抗肿瘤免疫应答。此外，肿瘤细胞和树突状细胞（cDC1）之间的谷氨酰胺摄取竞争也被发现可以调控抗肿瘤免疫。"在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫细胞之间存在着对谷氨酰胺摄取的竞争，肿瘤细胞通过高表达SLC1A5等转运蛋白大量摄取肿瘤微环境中的谷氨酰胺，导致谷氨酰胺在肿瘤微环境中的水平降低，抑制微环境免疫细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。"5

谷氨酰胺代谢在肿瘤细胞生物前体合成和氧化还原稳态维持中的作用是什么？

谷氨酰胺代谢在肿瘤细胞中扮演着重要的角色，它不仅参与生物前体的合成，还维持着氧化还原稳态。谷氨酰胺是肿瘤细胞生长所必需的氨基酸，它可以通过分解产生α-酮戊二酸，进而进入三羧酸循环中代谢提供能量。此外，谷氨酰胺还提供生物合成的前体，如核苷酸和氨基酸，这些前体对于肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭至关重要。同时，谷氨酰胺代谢产生的还原产物，如NADPH和GSH，有助于维持细胞内的氧化还原平衡，保护细胞免受氧化应激的损害。"谷氨酰胺代谢参与肿瘤细胞的生物前体合成，维持肿瘤细胞氧化还原稳态，并为肿瘤细胞提供能量，从而促进细胞增殖、迁移和侵袭。"6