为什么补充谷氨酰胺反而会抑制肿瘤

补充谷氨酰胺能够抑制肿瘤的原因在于，谷氨酰胺是肿瘤微环境中的一种关键营养素，癌细胞和免疫细胞之间需要争夺这种营养素以维持生存和功能。当谷氨酰胺被癌细胞垄断时，免疫细胞特别是树突状细胞会因缺乏营养而功能受损，这会减弱它们激活T细胞的能力，从而降低抗肿瘤免疫功能2。T细胞是肿瘤免疫疗法中的关键角色，具有直接杀伤癌细胞的活性，但它们需要树突状细胞的激活才能发挥作用2。

美国圣裘德儿童研究医院的迟洪波课题组在《自然》杂志上发表的研究显示，通过直接向肿瘤提供谷氨酰胺，可以帮助免疫系统提高抗癌活性。特别是当与免疫检查点阻断疗法相结合时，可以显著遏制肿瘤生长2。补充谷氨酰胺能够促进树突状细胞的功能，进而激活T细胞，增强其对癌细胞的杀伤能力2。

此外，研究还发现了FLCN和SLC38A2这两种蛋白质，它们是树突状细胞感知并摄取谷氨酰胺所必需的。如果免疫细胞缺少这两种蛋白，即使补充了谷氨酰胺，也不能有效激活T细胞2。这表明FLCN和SLC38A2可能成为潜在的药物靶点，用于提升癌症疗法的效果2。

肿瘤细胞对谷氨酰胺的高度依赖，也称为谷氨酰胺成瘾，为发展谷氨酰胺饥饿疗法提供了理论基础7。谷氨酰胺代谢在肿瘤细胞中被重新编程，肿瘤细胞大量摄取谷氨酰胺，为能量供应和生物合成提供碳源和氮源3。谷氨酰胺代谢还参与肿瘤细胞的生物前体合成，维持氧化还原稳态，并提供能量，促进细胞增殖、迁移和侵袭6。因此，补充谷氨酰胺可能通过调节肿瘤微环境中的代谢平衡，影响肿瘤细胞的代谢和生长46。

综上所述，补充谷氨酰胺能够抑制肿瘤的机制涉及到增强免疫细胞的功能，特别是树突状细胞和T细胞的活性，以及可能影响肿瘤细胞的代谢和生长。同时，谷氨酰胺代谢相关的分子途径和蛋白质可能成为癌症治疗的新靶点。

谷氨酰胺在肿瘤微环境中的争夺机制是什么？

谷氨酰胺在肿瘤微环境中的争夺机制主要体现在肿瘤细胞与免疫细胞之间对这种关键营养素的激烈竞争。肿瘤细胞为了生存和增殖，会大量摄取谷氨酰胺，作为能量供应和生物合成的碳源和氮源34。这种掠夺性摄取导致肿瘤微环境中谷氨酰胺的水平降低，从而影响到免疫细胞，特别是树突状细胞的功能812。树突状细胞作为高效的抗原呈递细胞，需要谷氨酰胺来激活抗癌T细胞2。当谷氨酰胺被癌细胞垄断时，树突状细胞就会因缺乏这种关键营养素而无法有效激活T细胞，从而减弱抗肿瘤免疫功能2。

补充谷氨酰胺对免疫检查点阻断疗法的效果有何影响？

补充谷氨酰胺对免疫检查点阻断疗法的效果有显著的积极影响。研究表明，直接向肿瘤提供谷氨酰胺可以帮助免疫系统提高抗癌活性，与免疫检查点阻断疗法相结合时，可以显著遏制肿瘤生长2。补充谷氨酰胺可以提高肿瘤内成熟cDC1s的抗原加工处理和递呈能力，从而增强cDC1介导的CD8+ T细胞免疫应答，抑制肿瘤生长，并克服对检查点阻断和T细胞介导的免疫治疗的抵抗性1316。此外，补充谷氨酰胺还可以提高免疫检查点抑制剂或过继性T细胞疗法的效果，并诱导强烈的免疫记忆13。

FLCN和SLC38A2这两种蛋白质在树突状细胞中的作用是什么？

FLCN和SLC38A2这两种蛋白质在树突状细胞中发挥着至关重要的作用。它们是树突状细胞感知并摄取谷氨酰胺所必需的1718192223。当这两种蛋白质存在时，树突状细胞能够有效地吸收谷氨酰胺，从而激活T细胞并发挥抗肿瘤免疫功能。然而，如果免疫细胞缺少FLCN和SLC38A2，即使在补充谷氨酰胺的情况下，也不能有效激活T细胞，导致抗肿瘤作用减弱1922。因此，FLCN和SLC38A2可以作为潜在的药物靶点，通过调节它们的表达或功能来提升癌症疗法的效果2。

谷氨酰胺酶抑制剂在癌症治疗中的应用前景如何？

谷氨酰胺酶抑制剂在癌症治疗中的应用前景非常广阔。临床前研究已证实，谷氨酰胺酶抑制剂不仅具有抗肿瘤活性，还可以明显增强耐药肿瘤细胞对靶向药物的敏感性5。例如，新型GSL抑制剂CB-839已进入Ⅰ期临床试验，展现出成为癌症治疗新选择的潜力5。此外，多款靶向谷氨酰胺代谢通路的抑制剂正在开发中，如DRP-104（又名sirpiglenastat），它能够抑制谷氨酰胺的摄取和代谢，从而抑制肿瘤细胞的生长25。这些研究进展表明，谷氨酰胺酶抑制剂有望成为癌症治疗的重要手段之一。

谷氨酰胺饥饿疗法在临床治疗中的效果和挑战有哪些？

谷氨酰胺饥饿疗法在临床治疗中展现出一定的效果，同时也面临一些挑战。肿瘤细胞对谷氨酰胺的高度依赖，通常称为谷氨酰胺成瘾，为发展谷氨酰胺饥饿疗法提供了理论基础7。基于这一理念，科学家们已经探索了多种策略，包括通过抑制谷氨酰胺的摄取和利用来限制肿瘤细胞的生长和存活728。然而，谷氨酰胺饥饿疗法在临床应用中也面临一些挑战，如肿瘤细胞可能通过其他途径适应谷氨酰胺饥饿，从而降低治疗效果28。此外，谷氨酰胺饥饿可能对正常细胞也产生一定的影响，需要进一步研究以优化治疗策略，减少副作用28。尽管存在挑战，谷氨酰胺饥饿疗法仍然是一种有前景的治疗手段，值得进一步探索和开发。