如何减少肿瘤环境的TAM

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中扮演着重要角色，它们通常表现出促进肿瘤的M2样表型，对肿瘤进展、转移、免疫逃避和免疫治疗耐药等方面具有显著影响78。为了减少肿瘤环境中的TAMs，可以采取以下几种策略：

1. 靶向TAMs的特定分子：通过识别TAMs表面特异性表达的分子，可以设计药物或抗体来特异性地靶向并减少TAMs。例如，鲁勇团队通过筛选发现基因Nt5e（编码CD73蛋白）在免疫抑制性细胞上特异表达，并设计了IR-700染料偶联的光敏抗CD73抗体，通过光动力疗法靶向杀伤表达CD73的TAMs2。

2. 改变TAMs的极化状态：通过调节TAMs的极化状态，可以将其从促进肿瘤的M2型转变为抑制肿瘤的M1型。这可以通过使用细胞因子、小分子化合物或免疫调节剂来实现，从而改变TAMs的功能45。

3. 抑制TAMs的招募和存活：通过靶向TAMs的招募和存活信号通路，可以减少TAMs在肿瘤微环境中的聚集。例如，通过抑制某些趋化因子或其受体，可以减少单核细胞向TAMs的分化4。

4. 利用免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂（ICB）可以重新激活肿瘤特异性T细胞，恢复其杀伤肿瘤的能力。虽然ICB治疗存在耐药现象，但通过结合其他策略，如靶向TAMs，可以提高治疗效果2。

5. 开发新的治疗策略：研究新的治疗策略，如利用纳米技术、基因编辑技术或细胞治疗等，可能为减少TAMs提供新的方法。

6. 联合治疗：结合化疗、放疗、免疫治疗等多种治疗手段，可能通过不同机制影响TAMs，从而达到减少TAMs在肿瘤微环境中的作用。

需要注意的是，减少TAMs的策略需要根据具体的肿瘤类型和患者的具体情况来定制，以达到最佳的治疗效果。同时，这些策略的有效性和安全性还需要在临床试验中进一步验证。78。

免疫检查点抑制剂（ICB）治疗耐药现象的机制是什么？

免疫检查点抑制剂（ICB）治疗耐药现象的机制主要与肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞有关。这些细胞，包括髓源性免疫抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg）等，能够显著抑制细胞毒性淋巴细胞（CTL）的浸润和功能，从而导致肿瘤继续生长。尽管ICB能够重新活化肿瘤特异性T细胞，恢复其杀伤肿瘤的能力，但肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞会抑制CD8+T细胞的功能，促使肿瘤生长，这是ICB治疗耐药的重要原因之一。然而，目前对于免疫抑制性细胞如何具体导致ICB获得性耐药的机制尚不完全清楚，也缺乏特异性去除这群细胞的干预手段和药物。2141517

如何通过IR-700染料偶联的光敏抗CD73抗体靶向杀伤肿瘤浸润免疫抑制性细胞？

鲁勇团队通过数据库筛选出在免疫抑制性细胞上特异表达的基因Nt5e（编码CD73蛋白），并设计了IR-700染料偶联的光敏抗CD73抗体。这种偶联物能够与表达CD73分子的肿瘤浸润免疫抑制性细胞特异性结合，并在近红外（NIR）光照射下高选择性地诱导这些CD73+细胞发生坏死性死亡，而对邻近的正常细胞没有损害。体外实验显示，αCD73-Dye在NIR的作用下能够快速杀伤免疫抑制性细胞以及表达CD73的肿瘤细胞。体内实验也表明，αCD73-Dye+NIR处理能够显著降低肿瘤中Treg、MDSC及TAM.M2等免疫抑制性细胞的浸润，同时提高肿瘤浸润CD8+T细胞的比例，从而重新塑造肿瘤中的免疫细胞浸润比例，显著改善ICB治疗耐药现象。218222324

αCD73-Dye偶联物在体外实验中对免疫抑制性细胞的杀伤效果如何？

体外实验结果显示，αCD73-Dye偶联物在近红外光（NIR）的作用下能够快速杀伤免疫抑制性细胞以及表达CD73分子的肿瘤细胞。这种偶联物通过与CD73+细胞特异性结合，在NIR暴露下诱导这些细胞发生坏死性死亡，而对周围细胞没有损害。这表明αCD73-Dye偶联物具有高效的靶向杀伤能力，能够特异性地消除肿瘤浸润的免疫抑制性细胞，为改善ICB治疗耐药现象提供了一种潜在的有效策略。22223

αCD73-Dye+NIR处理在体内实验中对肿瘤微环境中免疫细胞占比的改变是全身性的还是局部性的？

根据提供的信息，αCD73-Dye+NIR处理在体内实验中显著降低了肿瘤中Treg、MDSC及TAM.M2等免疫抑制性细胞的浸润，并明显提高了肿瘤浸润CD8+T细胞的比例，重新塑造了肿瘤中的免疫细胞浸润比例。然而，文中并未明确指出这种改变是全身性的还是局部性的。需要进一步的研究来确定这种免疫细胞占比的改变是局限于肿瘤微环境，还是对全身的免疫状态也产生了影响。2

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境中的异质性如何影响其对肿瘤生长的促进作用？

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中的一个异质性群体，它们在肿瘤中发挥不同的功能。TAM的身份不仅取决于其起源和转录因子等内在因素，还受到肿瘤微环境（TME）的外部影响。TAM在肿瘤微环境中的极化状态，如M1和M2表型，与肿瘤的生长、侵袭、转移和免疫逃逸密切相关。M1型TAM具有抗肿瘤作用，而M2型TAM则表现出促肿瘤的表型，通过促进血管生成、免疫抑制和细胞外基质重塑等机制，支持肿瘤的生长和进展。此外，TAM还可以通过分泌白细胞介素10 (IL10)、转化生长因子β (TGFβ) 和VEGF等因子，在促进肿瘤转移方面发挥重要作用。因此，TAM在肿瘤微环境中的异质性和极化状态对其促进肿瘤生长的作用具有重要影响。3457840[citation:4